Amref Health Africa wurde 1957 als mobiler Flugdienst gegründet. Landgestützte Dienste und mobile Kliniken wurden Anfang der 1960er Jahre hinzugefügt. Nach und nach wurden Schulungen für lokale Gesundheitsdienstleister in die bestehenden Programme implementiert. Dies beinhaltete die Entwicklung von Lernmaterialien für die Gesundheit und einen Schwerpunkt auf die gemeindenahe Gesundheitsversorgung.

In den 1980er Jahren befasste sich Amref Health Africa mit der Entwicklung der kommunalen Gesundheit, einer engeren Zusammenarbeit mit den Gesundheitsministerien in der Region und der Zusammenarbeit mit internationalen Hilfsorganisationen. Dies stellte die Weichen für die 1980er Jahre und darüber hinaus. Der Stärkung der Gesundheitssysteme und der Personalentwicklung wurde größere Bedeutung beigemessen.

Anfang der neunziger Jahre führte Amref Health Africa ein einjähriges Community Health Training-Programm ein. In den neunziger Jahren wurde auch die Arbeit von Amref Health Africa erweitert, um sich auf vorbeugende Maßnahmen gegen Malaria, HIV/AIDS und Tuberkulose zu konzentrieren. Mitte der neunziger Jahre konzentrierte sich Amref Health Africa verstärkt auf HIV/AIDS, da es einen Großteil der im 20. Jahrhundert erzielten Fortschritte im Gesundheitsbereich rückgangig zu machen drohte. Im Marz 2018 wurden Amref Health Africa und GE Healthcare Partner fur die Verbesserung der Grund- und Überweisungsversorgung zur Verringerung der vermeidbaren Mutter- und Kindersterblichkeit.